Xác định thời điểm có thể ngưng thuốc

Đề tài “Đánh giá đáp ứng sâu về sinh học phân tử trên bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy điều trị thuốc ức chế tyrosine kinase” do Bệnh viện Truyền máu Huyết học TPHCM triển khai vừa được Hội đồng Tư vấn nghiệm thu nhiệm vụ do Sở KH&CN TPHCM tổ chức đánh giá thông qua và đạt xếp loại xuất sắc.

Theo BSCKII Phù Chí Dũng, Giám đốc Bệnh viện Truyền máu Huyết học, bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là bệnh tăng sinh tủy xuất phát từ sự tăng sinh không kiểm soát các tế bào tạo máu có mang tổ hợp gene sinh ung thư BCR/ABL, mã hóa protein tyrosine kinase hoạt hóa BCR/ABL.

Tổ hợp gene này có thể xác định được bằng kỹ thuật di truyền tế bào. Tổ hợp gene BCR/ABL khởi động nhiều con đường dẫn truyền tín hiệu cần thiết cho quá trình sinh ung thư.

Điều trị nhắm trúng đích vào cơ chế phân tử của sự tăng sinh và tiến triển của BCMDT, hay nói cách khác là ức chế hoạt tính BCR/ABL và làm giảm số lượng tế bào mang nhiễm sắc thể Ph là điều trị nền tảng của bệnh BCMDT.

Các thuốc ức chế BCR/ABL (TKI: tyrosine kinase inhibitor), giúp cải thiện tình trạng ở người bệnh nhưng là một gánh nặng kinh tế rất lớn.

Việc sử dụng thuốc lâu dài dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và các tác dụng phụ liên quan.

Do vậy, việc quyết định ngưng thuốc TKI tại thời điểm thích hợp là thật sự cần thiết.

Nhưng xác định thời điểm nào thì nên ngưng thuốc? BSCKII. Phù Chí Dũng cùng cộng sự đã đi tìm câu trả lời.

Kỹ thuật sinh học phân tử (SHPT) hiện là kỹ thuật nhạy trong theo dõi đáp ứng điều trị BCMDT.

Kỹ thuật Realtime Quantitative polymerase chain reaction (RQ PCR) trước đây cho phép đánh giá đến mức đáp ứng SHPT giảm 4 log10 (MR4,0) so với lúc chẩn đoán.

Hiện tại, có nhiều khuyến cáo đưa ra các tiêu chuẩn quyết định ngưng thuốc, hầu hết người bệnh cần duy trì mức đáp ứng MR4,0 đến MR4,5 khi điều trị với TKI trong thời gian tối thiểu 2 năm.

Sau đó, cần bảo đảm rằng người bệnh được theo dõi sát bằng kỹ thuật PCR định lượng đạt độ nhạy từ MR4,5 trở lên để phát hiện sớm các trường hợp tái phát về SHPT nhằm tái điều trị kịp thời.

Những kỹ thuật cho phép xác định MR4,5 - MR5,0 có thể kể đến là RQ PCR hệ thống kín và PCR kỹ thuật số (dPCR: digital polymerase chain reaction). Tuy nhiên, RQ PCR hệ thống kín chưa thực hiện được vì kit của hệ thống này chưa được nhập về Việt Nam.

Theo dõi tồn lưu tế bào ác tính ở người bệnh

Kỹ thuật dPCR được triển khai tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm 2019, với đặc điểm chia nhỏ dung dịch phản ứng thành khoảng 20.000 giọt kích thước siêu nhỏ vài nanolit, sau đó khuếch đại và định lượng số bản sao gene đích trong từng giọt nên cho kết quả nhạy hơn.

“Tại Việt Nam, đến hiện tại, các hệ thống RQ PCR có thể đánh giá đáp ứng ở mức MR4,0 để quyết định ngưng thuốc cho người bệnh nhưng theo dõi sau ngưng thuốc thì chưa thực hiện được.

Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá khả năng theo dõi tồn lưu tế bào ác tính trong bệnh BCMDT bằng kỹ thuật dPCR”, BSCKII Phù Chí Dũng, Chủ nhiệm triển khai nhiệm vụ khoa học - công nghệ cho biết.

Khảo sát trên 105 người bệnh BCMDT đang điều trị TKI tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học, nhóm nghiên cứu đã chuẩn hóa quy trình kỹ thuật Digital PCR, xác định tỷ lệ đáp ứng sâu về sinh học phân tử trên người bệnh BCMDT điều trị thuốc imatinib hoặc nilotinib bằng kỹ thuật dPCR và RQ PCR và xác định tỷ lệ người bệnh thỏa tiêu chuẩn ngưng thuốc ức chế tyrosine kinase.

TS Châu Thuý Hà, thành viên nhóm triển khai nhiệm vụ cho biết, ở thời điểm hiện tại, dPCR là một kỹ thuật mới, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào khảo sát việc đánh giá đáp ứng điều trị ở người bệnh BCMDT bằng kỹ thuật dPCR.

Khảo sát bước đầu cho thấy dPCR là một kỹ thuật có độ chính xác và độ tin cậy cao, chính xác hơn RQ PCR, đặc biệt là ở mức MR4,0 và MR4,5.

Hiện nhóm nghiên cứu đã chuẩn hóa quy trình kỹ thuật dPCR, với độ chính xác cao, các kết quả đạt độ lặp lại qua các lần thực hiện với độ biến thiên nhỏ hơn hoặc bằng 25%.

Kỹ thuật này cho phép phát hiện các mẫu còn tồn lưu thấp, giới hạn phát hiện có thể đạt đến MR4,7.

Nhóm đã xác định tỷ lệ người bệnh thỏa tiêu chuẩn ngưng thuốc ức chế tyrosine kinase. Kết quả cho thấy, 105 người bệnh trong nghiên cứu điều trị TKI trung vị 47 tháng, có 61 người bệnh (58,1%) duy trì MR4,0 trở lên sau thời gian 24 tháng.

Đây là những người bệnh thỏa tiêu chuẩn ngưng thuốc theo Mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ.

Nhóm nghiên cứu kiến nghị, kỹ thuật dPCR thực sự là một kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có khả năng phát hiện đến MR4,7.

Do đó, để đánh giá đáp ứng sâu về SHPT thì triển khai xét nghiệm dPCR thường quy.

Trên người bệnh BCMDT điều trị TKI, nên định lượng BCR/ABL mỗi 3 đến 6 tháng sau điều trị nhằm tiên lượng nguy cơ tái phát, khả năng ngưng thuốc TKI và duy trì lui bệnh sau ngưng thuốc.