Ban đầu đây là trường tiểu học dành cho nữ, sau thành trường trung học. Năm 1960, trường chia thành hai ca học, buổi sáng là Trường THPT Hoàn Kiếm, buổi chiều là Trường THPT Trần Phú.
Năm 1995, hai trường sáp nhập, lấy tên là Trường THPT Trần Phú. Đến tháng 2/2009 trường đổi tên thành THPT Trần Phú - Hoàn Kiếm (để phân biệt với một trường cùng tên trên địa bàn Hà Nội).
Trường học gồm hai khối nhà, trong đó khối hai tầng hướng ra phố Hai Bà Trưng; khối xưởng trường và các phòng thí nghiệm một tầng nằm đối diện, cách một khoảng sân rộng.
    |
Nhà học chính hình chữ U gồm hai tầng, với hai cánh mở rộng về phía trước. Chính giữa có hành lang cầu mái ngói đón từ cổng trường dẫn vào chính sảnh. Nhà được cấu trúc theo kiểu hai hành lang phía trước và phía sau, mỗi hành lang rộng 2 m, có hệ thống cửa sổ gồm cửa kính trong, cửa chớp bên ngoài.
Các cửa sổ dạng cuốn vòm với bán kính cong nhỏ dần theo phương đứng, dãy cửa thông gió trang trí bằng gạch hoa kết hợp với hàng công son bằng gỗ đỡ bờ mái nhô ra làm tăng thêm vẻ kỳ thú và rõ nét phong cách kiến trúc địa phương vùng Paris và phía Bắc của Pháp.
  |
 |
 |
 |
Khối trung tâm được nhấn mạnh bởi chiều cao nổi trội với tháp đồng hồ trang trí cầu kỳ, tạo điểm nhấn cho cả tòa nhà. Cầu thang cuốn dẫn lên tầng 3, thực chất chỉ là tầng chống nóng cho khu vực trung tâm.
Trường THPT Trần Phú là số ít trường thời Pháp thuộc còn giữ được hệ cầu thang và sàn phòng học bằng gỗ lim.
