Trong phim Cả một đời ân oán phần hai, Huỳnh Anh vào vai Nguyên - con trai lớn của Đăng (Mạnh Trường đóng). Đẹp trai, tài năng và xuất thân từ gia đình giàu có, Nguyên trở thành hình mẫu lý tưởng của nhiều cô gái.
Tuy nhiên, anh chỉ một lòng yêu Ngân (Hạ Anh), dù cô đã dành tình cảm cho Bình (Anh Tuấn đóng). Không chấp nhận việc Ngân yêu người khác, Nguyên đau khổ và tìm cách chiếm đoạt cô trong tuyệt vọng. Câu chuyện tình tay ba giữa Nguyên, Ngân và Bình càng trở nên trớ trêu khi tình địch của Nguyên chính là em trai cùng cha khác mẹ với anh.
Huỳnh Anh chia sẻ với Ngoisao.net, anh rất vui khi được đạo diễn Trọng Trinh và Bùi Tiến Huy mời vào vai Nguyên. Trước đó, bộ đôi đạo diễn đã casting nhiều gương mặt mới cho vai này nhưng cuối cùng vẫn phải chọn Huỳnh Anh vì "không tìm được người thích hợp hơn". Huỳnh Anh từng cộng tác với hai đạo diễn này trong bộ phim đầu tay Cầu vồng tình yêu.
Huỳnh Anh nhận thấy mình giống nhân vật Nguyên ở chỗ rất si tình và tham vọng. Tuy nhiên, anh cho rằng: "Nguyên làm mọi thứ không thực sự quyết liệt và hơi buông xuôi trong một số trường hợp còn tôi thì khác. Tôi làm gì cũng sẽ làm tới cùng, kể cả trong chuyện tình cảm lẫn công việc. Tôi thấy mình mạnh mẽ, quyết liệt hơn Nguyên trong chuyện tình cảm. Tôi quyết theo đuổi, chinh phục người con gái mình yêu. Kể cả khi chấp nhận buông bỏ, tôi cũng rất dứt khoát".
Trong phim, Huỳnh Anh đóng cặp với Hạ Anh. Nam diễn viên cho rằng Hạ Anh diễn xuất bản năng và có khá nhiều triển vọng. "Khi diễn, cô ấy có rất nhiều thứ hay ho trong cảm xúc và khiến khán giả thấy chân thực", Huỳnh Anh nói. Anh cũng thừa nhận sự đồng điệu về diễn xuất giúp mình có nhiều cảm xúc khi làm việc với Hạ Anh.
Bộ phim Cả một đời ân oán được quay ở nhiều địa điểm khác nhau trên cả nước như Vân Đồn, Phú Yên... Vì vậy, dàn diễn viên cũng có không ít kỷ niệm vui khi làm việc chung. Huỳnh Anh từng nhiều lần bị các diễn viên nữ giận dỗi vì nghĩ ra nhiều trò nghịch ngợm.
Trong một lần lái xe điện đưa các bạn đi ngắm ngọn hải đăng, Huỳnh Anh và một số bạn diễn nam đã dàn cảnh, lùi xe đi mất mặc kệ cho các bạn nữ gọi với theo trong tuyệt vọng. Khi quay trở lại, anh cũng không cho họ lên xe ngay mà bắt chờ một lúc lâu.
Trò đùa này của Huỳnh Anh khiến diễn viên Lương Thanh (vai Thủy) ấm ức đến mức bật khóc. Sau đó, các nam diễn viên phải cử một người ra dỗ dành Lương Thanh. Đối với Huỳnh Anh, thời gian tham gia Cả một đời ân oán để lại cho anh nhiều khoảnh khắc rất vui.
Cả một đời ân oán phần 2 tiếp tục xoay quanh cuộc sống của các thành viên trong Vũ Gia. Sau 20 năm ly tán, họ được số phận sắp đặt gặp lại nhau trong những tình huống trớ trêu. Trong khi những ân oán của thế hệ trước chưa được giải quyết thì thế hệ sau cũng gặp nhiều chuyện khó xử. Phim do hai đạo diễn Trọng Trinh và Bùi Tiến Huy thực hiện, lên sóng VTV từ giữa tháng 4/2018.
